美容---皮肤养生学

第二节 光敏的类型及形成机理

紫外线对人类皮肤的影响主要表现为UVA和UVB的综合作用。大剂量接受紫外线照射可引起皮肤晒伤、晒黑、皮肤光敏反应甚至皮肤癌等皮肤过敏损伤。

皮肤光敏反应是指某些特定物质分子吸收光线能量成为激发态并导致皮肤中其它分子产生一系列光化学反应。其反应发生的条件包括三方面：特定物质分子、光线能量和作为反应平台的皮肤。其中特定物质分子又称色基，包括皮肤中的DNA或表皮细胞的某些成分和外源性的光敏物质，如药物、食物和日常用品中的化学物质等；光线能量则是指光线中包含的各种波长的紫外线，不同波长的光线的能量不同，引起的相关反应也不尽相同；而皮肤的差异也是反应的重要影响因素。

1、光敏反应分类

光敏反应作为皮肤敏感反应，其特点是在光感物质的介导下，皮肤对紫外线的耐受性降低或感受性增高，从而引起皮肤光毒反应或光变态反应，并导致一系列的相关疾病。光敏反应按其发生的机制可分为光毒反应和光变态反应。

1.1 光毒反应

光毒反应是指化学物质吸收适当波长光线能量后产生光化学反应对皮肤的直接损伤。UVB是引起光毒反应的主要光线，在足够剂量的光感性物质和适当的光线照射条件下，光毒反应可发生在任何个体，其致病过程不需要免疫机制参与。

光毒反应的机制主要为光敏物被细胞或组织吸收后，在特定波长光照射的激发下产生活性氧物质（ROS），包括单线态氧及自由基（如羟基、超氧阴离子等），这些活性氧与表皮角质形成细胞、真皮血管内皮细胞、结缔组织中肥大细胞等细胞内结构反应引起细胞损伤，包括光敏剂导致线粒体损伤凋亡、细胞膜破坏、溶酶体酶外泄致细胞溶解、细胞核内DNA链断裂等，这些损伤促使一些炎症因子的释放或直接导致了皮肤红斑、水肿的发生。释放的炎症介质包括组胺及组胺类物质、激肽类物质、溶酶体酶、前列腺素等。

光敏剂致细胞损伤部位通常存在于细胞膜、线粒体、溶酶体、细胞核和DNA等部位。

①.      细胞膜：细胞膜为脂质双层结构，镶嵌各种蛋白及酶类，在细胞与内环境之间构成一道屏障，膜内含有不同的受体、转运系统及信号转导系统。细胞膜磷脂、固醇类和氨基酸发生氧化反应，蛋白质分子内部或分子之间产生异常交联，导致膜抗原表达和蛋白合成障碍，膜功能继而丧失。

②.      线粒体：线粒体在细胞新陈代谢的多个方面，尤其在产生能量和维持Ca^{2 +} 动态平衡中发挥着重要作用。上述反应过程中产生的ROS具有很高的氧化性，会夺取生物膜结构中的电子，破坏正常的膜结构，导致细胞线粒体膜破裂，使多种线粒体酶，如细胞色素氧化酶、琥珀酸脱氢酶、单胺氧化酶、乳酸脱氢酶、NADH脱氢酶的活性受到抑制，ATP合成减低60 %以上。同时光敏剂(如5-氨基乙酰丙酸)与线粒体结合导致线粒体损伤后，线粒体内容物，尤其是细胞色素C外泄，后者通过激活细胞凋亡级联中下游的半胱天冬氨酶，介导细胞凋亡的发生。

③.      溶酶体：溶酶体含有多种酸性水解酶，是细胞内的“酶仓库”。光敏物质发生光敏反应后产生的氧化物破坏溶酶体结构后，造成溶酶体内大量活性酶释放到细胞浆中，引起细胞自身溶解或者结构损伤，或者有可能造成光敏物质通过溶酶体进入胞浆中，从而产生连锁反应。

④.      细胞核和DNA：细胞核是一个对活性氧物质极其敏感的靶点。光敏反应会导致DNA单链断裂，细胞遗传信息受损，破坏了细胞功能。

⑤.      其它部位：如细胞骨架，光敏物抑制了细胞骨架内的细胞微管功能干扰细胞分裂；而作用于内质网的光敏物质会以不同方式激活相关的酶或进入线粒体、细胞核内，进而启动细胞凋亡。

参与光毒反应的炎症介质主要包括组胺及组胺类物质、激肽类物质、前列腺素，以下分别介绍。

①.    组胺及组胺类物质：紫外线照射可使组织内的组胺酸转变为组胺，可使上皮细胞、组织细胞、肥大细胞等脱颗粒释放出组胺及组胺类物质，可引起血管扩张、通透性增加，皮肤出现红斑水肿。

②.      激肽类物质：紫外线照射首先造成组织细胞和血管内皮细胞的损伤，然后激活组织中的激肽转化体系，从而促使激肽类物质从激肽原转化为活性肽，后者具有明显的血管扩张作用，结果导致渗出性增加，组织水肿。

③.      前列腺素：紫外线照射可使皮肤中前列腺素含量增加，引起血管扩张、水肿和组织损伤。

光毒反应的特点主要是由光尤其是紫外线引起的毒性刺激，没有免疫机制的参与，UVB是主要的致病光线，需要较高浓度的光感物质，光毒性反应的发病率高，任何人首次接触及光照后都有可能发生，表现为三种类型，一是以迅速而短暂的红斑为特点，水肿不明显，伴有强烈灼烧感，光照后即刻发生，于1-2天退去；二是以强烈而持久的迟发性红斑水肿为特点，即刻反应无或很轻，于光照8-24小时后开始，可持续数日；三是出现潮红、水肿性红斑或风团，伴有灼烧感，并可出现严重的组织损伤，愈后可产生色素沉着。

1.2光变态反应

光变态反应是指在光线的介导下，由光感性物质引起的变态反应。由免疫系统参与的变态反应。一般认为，光敏物质吸收光线能量后形成半抗原，半抗原与蛋白质结合产生抗原；或者光敏物质吸收光线能量后使载体蛋白结构改变产生抗原，继而启动机体免疫应答过程，促使免疫系统参与反应。

紫外线引起的光变态反应机制主要涉及两个免疫学细胞系统。分别为朗格汉斯细胞和角质形成细胞。

朗格汉斯细胞（LC）是存在于表皮细胞内的一种树突状细胞，来源于骨髓，成熟的LC存在于淋巴结中，协同刺激T细胞，不成熟的LC分布在表皮中，具有吞噬功能，能摄取加工并递呈抗原，将之带至淋巴结的免疫反应区域，激活淋巴细胞。

LC参与光变态反应主要体现在LC的抗原递呈过程：表皮LC摄取抗原后，经皮肤通道基膜和真皮淋巴管转移至淋巴结，将抗原递呈给T淋巴细胞。在迁移过程中，LC在各种细胞因子的作用下逐渐成熟，细胞表面高水平表达MHCⅠ类和MHCⅡ类分子、粘附分子、协同刺激分子和细胞因子受体，成为抗原递呈能力强，而抗原摄取和处理能力减弱的LC。在此过程中，LC自身亦可产生IL-1，IL-1作用于Th细胞，使之活化增殖并分泌IL-2及IFN-γ等，IL-2和IFN-γ反作用于LC而产生免疫放大效应。

角质形成细胞（KC）是一种存在于表皮中的免疫活性细胞，可分泌至少9种白细胞介素（IL），这些因子对淋巴细胞增殖，活化炎症细胞等有重要作用。紫外线辐射后，除了可产生IL-1外，还可以产生IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子TNF-等细胞因子，从而进一步影响皮肤的免疫功能。《白藜芦醇对中波紫外线照射后人角质形成细胞的保护作用》报道白藜芦醇对UVB 所致的角质形成细胞增殖抑制及超微结构的损伤均有一定的保护作用，这可能与其抗氧化能力有关。《芦荟多糖对中波紫外线诱导人角质形成细胞产生白介素-8的影响研究》文献报道芦荟多糖对UVB导致的细胞损伤有一定保护作用，可在一定程度恢复受UVB 损伤角质形成细胞的生长增殖能力，对角质形成细胞具有光保护作用。

光变态反应的特点是由光引起的免疫性反应，致病光线主要是UVA，低浓度的光感物质即可引起反应，但发病率低，疾病发生有潜伏期，首次接触及光照后无反应，光变态反应表现可分为速发型和延迟型两类，速发型反应的临床表现类似于荨麻疹，延迟型反应则类似于变应性接触性皮炎，主要为皮肤红肿、出现丘疹或风团甚至水疱等，有渗出、浅表糜烂和结痂，长久不愈。

2、光敏性皮肤病

光敏性皮肤病是一组由紫外线促发或加重的皮肤炎症性疾病，主要分为药物和化学物质引起的光敏性皮炎以及特发性光敏性皮肤病。

2.1药物和化学物质引起的光敏性皮炎

①.    光毒性皮炎

光毒性反应是一种非免疫性的反应，它是由光能直接作用于皮肤所引起的。任何个体只要在皮肤内存在某种光敏物或色基，再经过适当波长（UVB）和时间的光照后既可发生反应。暴露部位呈晒斑反应：红斑、水肿甚或水疱、大疱，继之脱屑，色素沉着。一般发病急，病程短，消退快。病变主要在表皮。此时光敏物到达皮肤后由于光动力作用而发生能量传递，产生了光化学反应所致。长期反复的光动力学进展过程也可表现为慢性光毒性反应，可影响到真皮的弹力纤维和血管壁。主要有接触性皮炎，植物日光性皮炎，瑞尔黑变病等。

②.    光变态反应性皮炎

光变态反应性皮炎由一种过敏性反应引起。光敏物质或其在体内的代谢物在光线作用下，发生光化学改变，成为半抗原，再与皮肤蛋白质结合成为全抗原，进而刺激机体产生细胞介导炎症。本病的临床表现与接触过敏性皮炎或相似，皮疹呈多形性，有红斑、丘疹、水疱等。皮损不只在日光暴露的部位，而且还出现在非暴露部位，病程较长，有的患者在光敏物除去后较长时间内仍保持对光线的敏感。

2.2特发性光敏性皮肤病

特发性光敏性皮肤病由内源性化学物质与光线共同作用产生，主要包括多形性日光疹、光化性痒疹和慢性光化性皮炎等。

①     多形性日光疹

多形性日光疹是一种常见于中青年女性的光变态反应性皮肤病，春夏多见，常反复发生。光暴露部位红斑、丘疹或痒疹样皮疹，重时非暴露部位也起类似皮疹。多形性日光疹的发病原因尚不十分清楚，但遗传与地理环境可能是重要致病因素。大多数认为是由T细胞介导的迟发性光变态反应。其致病光谱主要是中波紫外线和长波紫外线。日晒过程及所承受照射量大小，不同病人其差异很大，部分病人有家族光敏史。

②     光化性痒疹

光化性痒疹可能是多形性日光疹的一种特殊类型，其组织病理学改变与多形性日光疹相类似，并伴有慢性单纯苔藓的组织学特点。本病见于儿童，女性多见，通常成年后缓解。痒疹及结节常有表皮剥脱、苔藓化和结痂。

③慢性光化性皮炎

慢性光化性皮炎是一组好发于中老年男性的以慢性光敏感为特征的病谱性疾病，包括：持久性光反应、光敏感性湿疹、光敏性皮炎、光线性类网质细胞增生症等。是在日光作用下所发生的皮肤改变，属于慢性皮肤反应。个别病人外用光敏性药物后不注意防晒，会发生光化性皮炎，这属于光敏性接触性皮炎。光敏物是引发本病的重要因素。近年来光化性皮炎的发病率在不断增加。其致病机制不十分清楚，有以下几种假设：

①皮肤中某些正常的蛋白质成分在紫外线的作用下发生变化，形成一种新抗原，不断刺激免疫系统引起迟发性超敏反应。

②外源性光敏物侵入皮肤后与正常组织蛋白质结合，持久存在于皮肤中，使患者呈现慢性持久性光敏性反应。

③患者对某些非光敏性的接触性变应原有接触敏感性，在接触过敏的基础上再有光线照射可能使皮肤的内源性蛋白质具有抗原性。其它如免疫调节功能的紊乱、体质情况、色氨酸代谢障碍等均有影响，中老年患者皮肤中氧自由基的增多，使外来变应原不易被清除，也促进了光敏性的增高。

3、UV照射表皮细胞的凋亡机制

近年来，人们已越来越关注UVA在皮肤光敏性皮炎中的作用。凋亡(程序性细胞死亡)被认为是机体稳态维持和DNA损伤的细胞清除的重要调节机制。凋亡在形态学上可表现为细胞收缩、染色质浓缩、染色体DNA的断裂、核碎片及凋亡小体的形成。

3.1细胞凋亡过程

细胞凋亡的发生和发展可以这样概括为3个阶段：信号转导阶段、中央调控阶段和结构改变阶段。细胞凋亡是一个主动的信号依赖过程，可由许多因素诱导，如放射线照射、缺血缺氧、病毒感染、药物及毒素等。这些因素大多可通过激活受体而触发细胞凋亡机制。这个过程可概括为：受体-含有结构域的胞质蛋白-胱冬肽酶( caspase)家族-底物多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)-染色体断裂-细胞凋亡。

3.2 UV照射表皮细胞凋亡机制介绍

关于UV照射表皮细胞凋亡的机制现在主要有以下几种，简要介绍如下。

①.   fas/fas-L, p53因子参与凋亡的机制

凋亡可以消除紫外线诱导的表皮细胞的DNA损害，包括p53和fas/fas-L的作用。研究推断慢性UV照射可诱导fas-L表达的减少和p53突变的增加，导致凋亡稳态的破坏、变异的角化细胞的扩增和皮肤癌的发生。Fas-L表达缺失和p53突变的出现能够防止晒伤细胞的清除，包括重复UV照射所致的DNA损害，细胞扩增而基因变异，发展成皮肤癌。

Fas（APO-I/CD95）和它的受体对晒斑细胞的清除起着重要的作用并维持着免疫功能。既往的研究表明UV照射可以诱导小鼠表皮fas和fas-L的产生，而它们可以清除UV诱导的晒伤细胞，而缺少它们的作用经UV照射后可迅速导致p53突变的增多，这也提示了fas和fas-L缺失可以抑制UV诱导的凋亡。研究认为角质形成细胞中有fas, fas-LmRNA以及蛋白的表达，并且经UVB照射后，fas mRN A在16-24h内表达增加，fas蛋白在24 h内增加，fas-L mRNA在照射后4h即增加。研究认为长期UV照射小鼠角化细胞后fas-L的丢失导致凋亡的抑制，可能是长期UV照射引起fas-L表达上调机制的破坏，例如，促细胞分裂活化的蛋白激酶、一些转录因子经长期UV照射后可能失去活性，从而也导致fas-L表达上调机制的破坏。

p53 , p21等因子参与凋亡的机制

有研究表明小鼠皮肤经UV照射后的细胞凋亡可以通过p53，p21，bax来调节，坏死细胞可被高度增生的细胞所代替而导致表皮增生，这也意味着UV诱导的凋亡和增生密切相关。研究认为p53可以通过诱导UV损害的角化细胞的凋亡而保护表皮组织，而p53的突变可诱导持续的细胞分裂和基因的突变。

p53在细胞周期的调节中起着重要的作用，其通过上调靶基因bax，抑制bcl-2基因，调控细胞凋亡，维持基因组的遗传学稳定性。研究发现UV诱导的p53表达先于p21Waf1/Cipl蛋白的表达，这也提示UV诱导p53表达，随后p21Waf1/Cipl的表达，并引起细胞周期的停滞而允许UV诱导的DNA损伤细胞的修复。

②.   bax. bc1-2因子参与凋亡的机制

除了fas-fas-L作用的缺失，bax, bcl-2作用的损失也对凋亡稳态的破坏起着一定的作用。这2种蛋白都可表达于长期UV照射的小鼠表皮中。单一剂量的UV照射无毛小鼠可导致bax表达的增加和bcl-2表达的减少。bc1-2是一种与细胞器特别是线粒体膜相关联的稳定蛋白，主要位于线粒体外膜、核被膜和内质网膜。而bax与bcl-2同源，且集中在C端的保守区BH1和BH2，可产生拮抗bc1-2的作用。bcl-2作为aspase的上游调控机制，其过度表达能抑制各种因素诱发的aspase激活和凋亡。

ISOHERRANEN等发现UVB辐射可降低bcl-2的表达，在休外主要是mRNA水平降低，在体内则是在蛋白水平降低，从而证实bc1-2的下调在细胞凋亡中有着重要作用。研究表明用2.5 kJ/cm²的紫外线(290-400nm)照射小鼠皮肤后24-72 h后bax表达水平升高，同时伴随bc1-2表达下降。抗凋亡蛋白( bcl-2)可通过降低线粒体膜通透性而减少细胞色素C和活性氧簇(ROS)释放进人细胞质，细胞色素C在细胞质中能激活下游效应器半胧氨酸天冬氨酸蛋白酶而诱导凋亡。另一方面，UV诱导产生的ROS能直接使细胞色素C在凋亡早期从线粒体中释放进人细胞质，因此细胞内ROS的形成不仅是线粒体细胞色素C释放和引起凋亡的结果也是其原因。最近的研究显示bcl-2具有抗氧化作用并可通过抑制ROS形成而抑制细胞凋亡。

③.   TNF因子参与凋亡的机制

肿瘤坏死因子(TNF)是一种能杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞发生程序性死亡的因子，因而TNF-α已被广泛地认为能诱导多种细胞发生凋亡。因紫外线照射能诱导表皮细胞释放TNF-α。ZHUANG等为了证明TNF-α参与UVB诱导的表皮细胞凋亡的设想和确定何种受体介导了细胞凋亡的信号传递，通过体内、体外实验表明，除去p55 TNF受体，UVB诱导的细胞凋亡受到抑制、从而得出结论：TNF参与了UVB诱导的表皮细胞凋亡，而p55受体的信号在凋亡过程中起关键作用。TNF是一种多功能的细胞因子，可由不同细胞产生包括巨噬细胞、T细胞、肥大细胞和角化细胞。TNF己经被证明有两种特殊的膜受体：p55受体（相对分子量为55,000）和p75受体（相对分子量为75,000 ）。研究表明p55受体在角化细胞凋亡中具有重要的作用。细胞因子和凋亡的调节有关，然而，它们的作用并不相同，如IFN和IL-2可诱导凋亡，IL-6和IL-10可保护细胞免于凋亡。

综上所述，受紫外线辐射后的表皮细胞凋亡涉及到很多因子的表达，fas/fas-L, p53/p21 , TNF-a等参与了诱导表皮细胞的凋亡，而bcl-2, bcl-Xl, p38 等抑制凋亡，它们的具体的作用机制有待做进一步深入的研究。

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